Одна з найдовших магістралей Києва, що простягається від Перемоги площі до Великої окружної дороги на 17, 5 км і проходить через або поблизу історичних місцевостей – Шулявка, Грушки, Дегтярі, Галагани, Рубежівка, Волейків, Нивки, Святошин, Біличі, Як вулиця склалася в другій половині XIX ст., продовжувала формуватися впродовж всього XX ст. по трасі Києво-Брестського (Брест- Литовського) шосе, яке деякий час на початку XX ст. (після відкриття Київського політехнічного інституту) носила назву вул. Політехнічної, а за радянських часів – Брест-Литовського проспекту, який 1985 отримав сучасну назву. У першій половині XIX ст. тут проходило Житомирське шосе, яке мало велике стратегічне значення, оскільки було основною трасою Середнього Придніпров’я до Центральної Сиропи. В роки правління Миколи І в Російській імперії почалося широке прокладання шосейних доріг далекого сполучення, що зумовлювалось військовими міркуваннями.
У 30-40-х pp. поряд з розбудовою Київської і Брестської фортець за проектом С. С. Бобрищева-Пушкіна прокладено Києво-Брестське шосе завдовжки 553 версти. У 1857 при в’їзді до Києва з боку Житомира, в районі сучасного Повітрянофлотського мосту, на честь приїзду до міста імператора Олександра II споруджено Триумфальні ворота. Ними закінчувався Шосейний, з 1869 Бібіков бульвар (тепер Шевченка Тараса бульвар), вздовж якого йшли приміські хутори і дачні місцевості. Розібрано їх було в 1900 в зв’язку з реконструкцією і розширенням проїзжої частини включеного в межі міста Брест-Литовського проспекту.
Найзначнішою з дореволюційних споруд і установ на цьому проспекті був заснований 1898 Київський політехнічний інститут, будівництво першої черги корпусів якого завершено в 1901 (проспект Перемоги, 37-39).
Раніше, в 1882 на Шулявці, по трасі Брест-Литовського шосе, швейцарець Я. Гретер заснував майстерню по виготовленню ліжок, з якої розвинулося акціонерне товариство "Гретер і Криванек" по виготовленню устаткування для цукрових і пивоварних заводів. З ним пов’язані революційні події 1905-1906 та 1917. У 1922 підприємство отримало назву "Більшовик" і надалі спеціалізувалося на військовому виробництві.
З перших років XX ст. починається історія київського футболу, який у місто принесли чехи і словаки, що працювали на заводі Гретера і Криванека. У 1901 вони почали тренування на полі, де нині знаходиться Національна київська студія художніх фільмів ім. О.П. Довженка (№ 90-92), і 1904 створили першу у місті футбольну команду "Південь". Новація викликала зацікавленість багатьох молодих киян, зокрема студентів політехнічного інституту, які 1906 організували власну футбольну команду "Політехніка". її перші матчі відбувалися на полі, де грали працівники заводу Гретера і Криванека.
У 1899 вздовж Брест-Литовського шосе (№ 88) закладено Пушкінський парк. Поряд з ним був аеродром, де 1910 відбулися перші у Києві повітряні польоти С. Уточкіна. Звідси у 1911 -13 здійснював свої польоти авіатор П.М. Нестеров. У 1913 на Брест-Литовський проспект з університетського Ботанічного саду переведено зоологічний парк, який на відведеному йому тоді місці знаходиться і тепер (№ 8). З Брест-Литовським проспектом пов’язані окремі сюжети Громадянської війни.
Впродовж двох міжвоєнних десятиліть XX ст. Брест-Литовський проспект активно забудовувався, на Шулявці збільшувалася кількість промислових підприємств, а у 1927-28 тут споруджено приміщення Київської кінофабрики на пустирі вздовж Брест-Литовського проспекту, де у дореволюційні часи були футбольне поле та литовище IN" 90 92). У 30-ті pp. по проспекту споруджено монументальні житлові будинки №№ 22, 23, 47 та ін.
Будівлі по Брест-Литовському проспекту зазнали бомбардувань у перші години Великої Вітчизняної війни. На світанку 22 червня 1941 ударам з повітря піддано військові склади, аеродроми, військовий завод по Брест-Литовському проспекту № 43, завод "Більшовик" та ін. стратегічні об’єкти. 11 липня передові загони німецької VI армії вийшли на лінію річки Ірпінь, наблизившись до Києва на відстань 20-ЗО км, Почалась героїчна оборона міста. Один з основних напрямів німецького наступу проходив Житомирським шосе в напрямку Брест-Литовського проспекту, поперек якого споруджувалися барикади з. лантухів із землею, перед ними ставилися протитанкові "їжаки". Оборону міста тут не було подолано, але з огляду на прорив німців на Лівобережжя південніше і північніше міста радянські війська 19 вересня змушені були залишити Київ. П. п. був і у центрі подій, пов’язаних з визволенням столиці України. В другій половині дня 5 листопада 1943 радянські війська, просуваючись західними передмістями Києва, перетнули шляхи трас, що вели на Житомир та Білу Церкву. В ніч з 5 на 6 листопада першими в Київ з півночі, з боку Вишгорода та Куренівки, ввійшли бійці 51-го стрілецького корпусу, тоді як з заходу, Брест-Литовським шосе, вступили частини 22-ї танкової бригади. На честь цього на проспекті Перемоги встановлено монумент.
З 1949 почалася планомірна реконструкція міста за новим планом, який передбачав кардинальну реконструкцію Брест-Литовського проспекту. В наступні десятиліття тут, крім типової для 50-70-х pp. житлової забудови, з’явилися монументальні будівлі універсального громадсько-торговельного центру (№ 5-27), кінотеатру ім. О.П. Довженка (№ 14), медичного інституту (№ 82, тепер Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця), Інституту народного господарства (№ 98/1, тепер Національний економічний університет), палаци культури заводу "Більшовик" (№ 86) та авіазаводу (№ 168), з’явилися нові промислові підприємства, торговельні заклади і парки, пролягла лінія метрополітену зі станціями "Політехнічний інститут", "Завод Більшовик" (тепер "Шулявська"), "Жовтнева" (тепер "Берестейська"), "Нивки", "Святошин", до яких 2003 додалася "Житомирська". Вздовж проспекту активне будівництво ведеться і нині. Споруджуються нові будівлі сучасного, покращеного планування.